เดิมใช้ชื่อ สำนักงานบำรุงทางกรุงเทพที่ 2 แบ่งระยะทาง และปริมาณงานในความควบคุมจากแขวงการทางกรุงเทพ แบ่งระยะทางควบคุมโดยการยึดถือแม่น้ำเจ้าพระยาเป็นหลัก เนื่องจากมีระยะทางในความควบคุมใกล้เคียงกัน แขวงการทางกรุงเทพควบคุมดูแลรับผิดชอบสายทางด้านพระนคร และสนัำงานบำรุงทางกรุงเทพที่ 2 ควบคุมดูแลรับผิดชอบสายทางด้านฝั่งธนบุรี  ต่อมากรทางหลวงได้มีคำสั่งที่ จ.1.9/25/2547 ลงวันที่ 17 ธันวาคม 2547 ตั้งเป็น สำนักงานบำรุงทางธนบุรี  ตั้งอยู่เลขที่ 462/1 ถนนสิรินธร แขวงบางพลัด เขตบางพลัด กรุงเทพมหานคร 

         ปัจจุบัน เปลี่ยนชื่อเป็นแขวงทางหลวงธนบุรี ตามประกาศกฎกระทรวงแบ่งส่วนราชการกรมทางหลวง กระทรวงคมนาคม พ.ศ.2558 ปรับปรุงโครงสร้างการแบ่งงานภายใน และกำหนดให้แขวงทางหลวงธนบุรี มีอำนาจหน้าที่รับผิดชอบทางหลวงในท้องที่จังหวัดกรุงเทพมหานคร ได้แก่ เขตทุ่งครุ เขตบางกอกน้อย เขตบางพลัด เขตตลิ่งชัน เขตทวีวัฒนา เขตบางแค เขตจอมทอง เขตบางขุนเทียน และเขตบางบอน